《科学》杂志发布人类结直肠癌单细胞多组学测序研究新成果:

转移性结直肠癌治疗有了新依据

仰东萍

2018-12-05期05版

11月30日,国际顶级学术期刊《科学》杂志正式发表了结直肠癌研究的最新成果——人类结直肠癌的单细胞多组学测序研究。该研究由北京大学第三医院付卫团队、乔杰团队和北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心汤富酬团队合作完成。

据了解,该研究首次在国际上从单细胞分辨率、多组学水平深入解析了人类结直肠癌在发生和转移过程中,基因组拷贝数变异、DNA甲基化异常及基因表达改变的特点及相互关系,为结直肠癌的转移机制研究指出了新的方向,为转移性结直肠癌的临床治疗提供了新的理论依据。

目前,结直肠癌治疗面临的最大挑战是肿瘤对药物的耐药性。而耐药性产生的根本原因是肿瘤的内部异质性,即在肿瘤进展过程中出现了新的基因突变、表观遗传学改变以及基因表达的改变,导致同一肿瘤中存在多种不同的肿瘤细胞类型,对不同药物产生抵抗性。而传统的整块组织测序得到的信息,是包括了多种肿瘤细胞、间质细胞以及免疫细胞在内的成千上万个细胞信息的整合,并不能得到特定类型肿瘤细胞的精确信息,以致无法深入解析肿瘤内部异质性。近年来高速发展的单细胞测序技术,虽然补充了整块组织测序的这一缺陷,但是大多单细胞测序工作仅针对单一组学进行研究,无法从多组学层面解析肿瘤细胞的遗传学改变,不能揭示肿瘤进展过程中同一细胞内不同组学间的相互联系。

有关结直肠癌研究的困境,恰是三大团队合作的重要原因。付卫教授团队长期致力于胃肠道肿瘤的临床治疗和应用基础研究。临床治疗方面,聚焦胃肠道肿瘤的微创治疗;应用基础研究方面,对胃肠道肿瘤发展和转移过程中的分子生物学机制进行了探索,尤其对胃肠道肿瘤的内部异质性开展了深入研究。乔杰院士团队与汤富酬教授团队长期合作,在单细胞测序技术临床应用研究方面取得了多项重磅成果。比如,双方致力于利用单细胞测序技术,探索人类早期发育过程中生殖细胞与胚胎的表观遗传学修饰与基因表达调控的分子机制,已在《细胞》、《自然》等杂志发表系列文章,精确绘制了人类植入前胚胎和胎儿生殖细胞发育过程中的转录组、DNA甲基化组图谱,以及胎儿消化道发育过程中的高精度单细胞转录组图谱,为了解人类自身胚胎发育特征提供了重要数据。

发挥特长又充分合作。最终,三大研究团队结合前期消化道发育研究经验,利用创新性的单细胞三组学测序技术(scTrio-seq2)从基因组、甲基化组、转录组三个层面全面解析了结直肠癌肿瘤内部异质性,并在全面建立转移性结直肠癌的单细胞追踪体系基础上,深入研究了结直肠癌基因组、甲基化组及转录组之间的调控关系,在三组学层面揭示了结直肠癌转移的发生机制,从而为预测结直肠癌耐药性、指导转移性结直肠癌的靶向和免疫治疗,以及开发新的肿瘤治疗手段奠定了基础。